Geneesmiddel: Tofersen (Qalsody)
Indicatie: de behandeling van volwassenen met amyotrofische laterale sclerose (ALS), geassocieerd met een mutatie in het superoxidedismutase 1-gen (SOD1-gen).
Datum EMA goedkeuring en ODAP: Mei 2024 (EMA) en Maart 2025 (ODAP)
Contactgegevens werkgroep: m.a.vanes@umcutrecht.nl
Hoofdonderzoeker: Dr. Michael van Es, neuroloog
Betrokken centra: UMC Utrecht
Rationale ODAP
Tofersen is onderzocht in een placebo-gecontroleerde fase 3 studie.1 Na 28 weken werd er geen verschil gevonden op het primaire eindpunt ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) bij patiënten met snel progressieve ziekte, een methode om klinische progressie en ernst van de ziekte te meten. Wel werden er verschillen gevonden in biochemische onderzoeken voor het effect: de concentratie van het schadelijke SOD1 eiwit (het doelwit van tofersen) en neurofilamenten (een maat voor neuronale schade), al zijn hier geen statistische conclusies aan te verbinden. De korte studieperiode is een mogelijke oorzaak voor het ontbreken van een klinisch effect. Bij patiënten behandeld tijdens de open-label extensie zijn er numerieke klinische verschillen gezien tussen de groep die de gehele periode zijn behandeld met tofersen en patiënten die na de initiële studie, en dus later, met tofersen zijn behandeld. De groep met patiënten die vroeg zijn behandeld met tofersen hadden onder andere minder achteruitgang op de ALSFRS-R. Ook waren er aanwijzingen dat de patiënten minder snel kwamen te overlijden of permanent beademing nodig hadden. De meest voorkomende bijwerkingen waren te relateren aan ziekteprogressie of de ruggenprik. Alleen pijn in de rug, armen en benen kwam vaker voor bij de tofersen groep dan bij de placebo groep. In de studie kwam er wel bij enkele patiënten ernstige neurologische bijwerkingen voor.
Er zijn naast riluzole geen behandelingsmogelijkheden die de overleving van ALS verlengen. Riluzole levert slechts een levensverlenging op van enkele maanden.2 De resultaten van tofersen zijn daarom veelbelovend. Het is de eerste keer dat een behandeling de ziekteprogressie kan voorkomen en bij enkele patiënten zelfs gedeeltelijk kan terugdraaien. Er zijn ondanks deze veelbelovende resultaten nog onzekerheden over het klinische effect en de resultaten. Door de korte fase 3 studie is het nog niet bevestigd dat tofersen op langere termijn een klinische verbetering op de ALSFRS-R en overleving oplevert. Ook is het niet duidelijk welke patiënten de beste kans op respons op tofersen hebben en of deze patiënten vooraf geïdentificeerd kunnen worden. Er is een groot aantal mutaties in het SOD1-eiwit gevonden die voor een ander ziektebeloop zorgen.
Patiënten
Patiënten met klinische symptomen van ALS en een bevestigde SOD1 mutatie komen in aanmerking voor behandeling met tofersen. De patiënten moeten de ruggenprik kunnen ondergaan. Daarnaast moeten patiënten een voldoende hoge vitale capaciteit hebben. Een indicatiecommissie bestaande uit experts in de behandeling van ALS bepalen of een patiënt daadwerkelijk kan starten met tofersen. Patiënten moeten behandeld worden in het ALS centrum van het UMC Utrecht.
Responsevaluatie
Fase 1a – positieve biochemische onderzoeken positief:
- SOD1-eiwitniveaus (aangrijpingspunt van de behandeling) in het hersenvocht laten een afname zien.
en
- Neurofilamenten (NfL; marker voor neuronale schade) in het bloed of hersenvocht laten een afname zien
Fase 1b – klinisch voordeel op één van de volgende criteria:
- Klinisch betekenisvol effect op de ALSFRS-R
- Stabilisatie van vitale capaciteit (VC)
- Stabilisatie van spierkracht op de HHD megascore
Fase 2 – vervolg
- Als klinisch voordeel wordt aangetoond na 52 weken op de ALSFRS-R, VC of HHD megascore, wordt de behandeling voortgezet en wordt het effect regelmatig opnieuw geëvalueerd volgens de criteria. De behandeling kan ook worden voortgezet op basis van het deskundige oordeel van de indicatiecommissie.
Stopcriteria
De indicatiecommissie kan beslissen dat de patiënt moet stoppen met de behandeling met tofersen op basis van de volgende stopcriteria:
- De patiënt voldoet niet aan de responscriteria
- De patiënt is niet therapietrouw
- De patiënt tolereert tofersen niet door bijwerkingen die niet behandeld kunnen worden
- De patiënt kan geen ruggenprik meer ondergaan
- De patiënt gaat klinisch snel achteruit waarbij verder behandelen met tofersen niet in het belang van de patiënt is.
Meer informatie
Voor meer informatie over tofersen toegang via het ODAP-traject kunt u contact opnemen met de ODAP-tofersen indicatiecommissie via m.a.vanes@umcutrecht.nl.
- Miller, T. M., Cudkowicz, M. E., Genge, A., Shaw, P. J., Sobue, G., Bucelli, R. C., . . . Group, O. L. E. W. (2022). Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med, 387(12), 1099-1110. doi:10.1056/NEJMoa2204705
- Miller, R. G., Mitchell, J. D., & Moore, D. H. (2012). Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND). Cochrane Database Syst Rev, 2012(3), CD001447. doi:10.1002/14651858.CD001447.pub3